分子病理诊断部分

转移性结直肠癌部分

潜在可切除转移性结直肠癌部分

2. 删去FOLFOXIRI 西妥昔单抗在野生型潜在可切除转移性直肠癌中的应用

在2023 年欧洲肿瘤内科学会大会(European Society of Medical Oncology, ESMO)上，Mazard等人报告了一项随机II期研究(PANIRINOX-UCGI28，编号：NCT02980510)。该研究通过循环DNA分析确定了mCRC患者的RAS/BRAF状态，并按照2:1的比例将野生型患者随机分配到FOLFIRINOX联合帕尼单抗或mFOLFOX6联合帕尼单抗组(每组最多12个周期治疗)，对比两个方案的疗效。在数据发布时，在非仅肝转移，两组的主要终点接近，完全缓解(complete response, CR)率在FOLFIRINOX联合帕尼单抗和mFOLFOX6联合帕尼单抗组分别为7.7%和7.4%。此外，两组的客观缓解率(objective response rate, ORR)、肿瘤反应深度 (depth of tumor response, DpR)、R0 切除率和无进展生存期 (progression-free survival, PFS)等次要终点也相当。

TRICE随机研究(编号：NCT03493048)探究了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比FOLFOX联合西妥昔单抗在初始无法切除、RAS野生型结直肠癌肝转移患者中带来更多的获益。146名患者被随机分配到FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗(三药组，72 名患者)或 FOLFOX联合西妥昔单抗治疗(两药组，74 名患者)。研究的主要终点是ORR，两组相当(三药组为84.7%，两药组为79.7%，P=0.43)。次要终点包括 DpR、早期肿瘤退缩 (early tumor shrinkage, ETS)、R0切除率、PFS、OS 和治疗相关不良事件。尽管三药组DpR更高(59.6% vs. 55.0%，P=0.039)，但其他次要终点(包括R0切除率和PFS)两组相当。此外，在安全性方面，3~4级中性粒细胞减少和腹泻在三药组的发生率较高。总体而言，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗未能提高ORR、R0切除率或PFS，但不良事件发生率较高。

基于PANIRINOX-UCGI28研究和TRICE研究，2024 版 CSCO 指南删去了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗在野生型转移灶潜在可切除mCRC患者中的推荐。

不可切除转移性结直肠癌部分

2. TAS-102联合贝伐珠单抗的更新

持续应用抗血管生成药物是难治性mCRC的有效治疗策略。因此，TAS-102联合贝伐珠单抗可能会带来积极的临床效果。III期SUNLIGHT研究比较了TAS-102联合贝伐珠单抗方案对比TAS-102单药方案在既往接受不超过两种化疗方案的mCRC患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是全分析集的OS。联合治疗组的中位OS为10.8个月(95% CI：9.4~11.8)，TAS-102单药治疗组的中位OS为7.5个月(95% CI：6.3~8.6) (HR：0.61，95% CI：0.49~0.77，P<0.001)。联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为5.6个月(95% CI：4.5~5.9)和2.4个月(95% CI：2.1~3.2) (HR：0.44，95% CI：0.36~0.54，P<0.001)。按性别、年龄、原发肿瘤部位、转移灶数量、RAS突变状态和既往是否接受过贝伐珠单抗治疗等因素进行分层分析，几乎所有预设组中均观察到TAS-102 联合贝伐珠单抗治疗的生存获益。TAS-102 联合贝伐珠单抗治疗的安全性与先前的研究总体相仿，药物不良反应可控。

总之，TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗模式是mCRC患者三线治疗的新标准。因此，在2024年CSCO指南中，TAS-102联合贝伐珠单抗被推荐用于mCRC的三线姑息治疗(I 类推荐，1A级证据)。

3. pMMR/MSS转移性结直肠癌中免疫检查点抑制剂的更新

免疫检查点抑制剂是dMMR/MSI-H mCRC的标准一线治疗。对于更大人群基数的pMMR/MSS mCRC而言，多项 I/II 期试验探究了在标准治疗失败的pMMR/MSS mCRC患者中应用免疫检查点抑制剂和抗血管生成（瑞戈非尼或呋喹替尼）的疗效。然而，研究结果的ORR 并不令人满意。

最近的一项 II 期研究(CAPability-01研究，编号：NCT04724239)探究了信迪利单抗、西达本胺（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合或不联合贝伐珠单抗在标准治疗失败的pMMR/MSS mCRC患者中的疗效。研究结果表明，与两药组相比，三药组患者的预后明显改善：18 周PFS率更高(64.0% vs. 21.7%，P=0.003)，总缓解率更高(44.0% vs. 13.0%，P=0.027)，中位PFS更长(7.3 个月 vs. 1.5 个月，P=0.006)。目前，相关的III 期临床试验(CAPability-02)正在开展中。

免疫治疗除了在标准治疗失败的pMMR/MSS mCRC 患者表现出疗效外，多项II 期研究还探索了免疫治疗联合标准方案作为一线姑息治疗的潜在疗效。

AtezoTRIBE研究(编号：NCT03721653)是一项II期随机试验，研究将不可切除mCRC患者随机分配到一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗。由于AtezoTRIBE研究的纳排标准中未考虑MSI状态和RAS状态，因此，在意向治疗 (intention-to-treat, ITT)人群中，三联组的PFS 显著高于双联组(13.1 个月 vs. 11.5 个月，P=0.015)。然而，在pMMR/MSS mCRC 患者中，两组的PFS没有统计学差异(13.0 个月 vs. 11.5 个月，P=0.073)。进一步的分析表明，在pMMR/MSS mCRC患者中通过检测TMB和Immunoscore-IC有助于识别免疫治疗优势人群。

在另一项II 期随机对照研究中，CheckMate研究评估了在一线标准方案(mFOLFOX6联合贝伐珠单抗)的基础上，联合纳武利尤单抗是否可以增加mCRC患者获益。与AtezoTRIBE研究类似，CheckMate 9X8研究同样未筛选MSI 状态。未经治疗、不可切除mCRC患者被随机纳入至三联组(mFOLFOX6 贝伐珠单抗 纳武利尤单抗)和两联组(mFOLFOX6 贝伐珠单抗)。主要的研究终点是BIRC确定的PFS：在21.5 个月的随访中，两组的PFS均为11.9个月(HR：0.81，95% CI：0.53~1.23，P=0.30)。在治疗18个月后，与标准方案相比，三联组的PFS率(28% vs. 9%)和ORR(60% vs. 46%)更高。

在BBCAPX研究(编号：NCT05171660)这项 II 期研究中，研究者评估了信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOx一线治疗RAS突变型 pMMR/MSS mCRC患者的疗效和安全性。该II期研究纳入了25 例经多学科团队讨论后的患者；ORR 是主要终点之一，达到 84.0%。在全分析集中，中位PFS为18.2个月，疾病控制率(disease control rate, DCR)高达 100%。基于II期研究的数据，目前随机、开放标签、多中心III期临床试验(编号：NCT04194359)正在开展中。

在II/III期随机研究中，ASTRUM-015研究比较了斯鲁利单抗联合HLX04(贝伐珠单抗生物衍类似物)和 XELOX化疗(A组)与安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX化疗(B 组)一线治疗不可切除mCRC的疗效和安全性(未筛选MSI状态)。在II期研究部分，114 例患者被随机分配到两组，研究的主要终点是由独立放射学评审委员会评估的PFS。A 组的中位PFS显著长于B组(17.2个月 vs. 10.7个月，HR：0.60，95% CI：0.31~1.14，P=0.114)。研究结果支持斯鲁利单抗联合HLX04和XELOX化疗是一种有前景的一线治疗方案，值得进一步研究。

直肠癌部分

选择性放化疗作为高选择性、低度复发风险局部进展期直肠癌的替代治疗方法

新辅助放化疗是局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)的标准治疗手段。尽管盆腔放化疗能有效降低肿瘤局部复发率，但同时也带来明显的毒副作用，影响患者的身体机能和生活质量。考虑到盆腔放疗的不良影响，研究者们致力于筛选可豁免放疗的LARC患者。PROSPECT研究是一项多中心、非盲、非劣效性、随机的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，纳入了临床分期为T2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或者T3淋巴结阳性，经评估可接受新辅助盆腔放化疗且可行保留括约肌手术的LARC患者。所有患者按照1:1随机分配到新辅助FOLFOX(联合选择性放化疗)(实验组，543 名患者)和放化疗组(对照组，585 名患者)。FOLFOX组患者接受6个周期的mFOLFOX6方案治疗；随后通过盆腔影像学和直肠内镜检查重新分期，并根据肿瘤退缩情况行根治性手术或盆腔放化疗。具体来说，完成6个周期mFOLFOX6且原发肿瘤退缩超过20%的患者行手术治疗；原发肿瘤退缩不足20%或mFOLFOX6方案完成度不超过5个周期的患者则接受盆腔放化疗。而放化疗组患者则接受盆腔放疗，同时行氟尿嘧啶增敏化疗。该研究的主要终点是无病生存期(disease-free survival, DFS)。FOLFOX联合选择性盆腔放化疗组5年DFS为80.8%(95% CI：77.9%~83.7%)，放化疗组5年DFS为78.6%(95% CI：75.4%~81.8%)，说明FOLFOX方案联合选择性放化疗不劣于标准的新辅助放化疗。研究的次要终点在两组患者相当，包括OS、局部复发率、手术完成率、病理缓解和治疗的安全性。

根据PROSPECT研究结果，2024版CSCO指南将FOLFOX方案联合选择性放化疗纳入T1-2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性且可行保肛手术的直肠癌患者的Ⅱ类推荐(1B级证据)。PROSPECT研究结果表明部分LARC患者可豁免放疗；然而，这部分可豁免盆腔放疗的患者是高度选择性的；对于临床诊断为T4期肿瘤、盆腔淋巴结短径超过10 mm的个数≥4个或肿瘤在放射状切缘3 mm范围内可见的患者，需行标准新辅助放化疗。

pMMR/MSS局部进展期直肠癌新辅助免疫治疗的更新

目前已有多项II期临床研究评估了新辅助免疫联合放化疗在 pMMR/MSS LARC中的疗效和安全性，其病理完全缓解(pathological complete response, pCR)率波动在20%到30%。

UNION研究(编号：NCT04928807)是一项随机、开放标签的III期临床试验，比较了短程放疗(short-course radiotherapy, SCRT)序贯免疫化疗与长程放化疗(long-course chemoradiotherapy, LCRT)序贯化疗围手术期治疗LARC的疗效和安全性。根据2023年ESMO会议上的数据，患者按1:1的比例随机分配到SCRT序贯免疫化疗(卡瑞利珠单抗 CAPOX/CAM CAPOX，113例)和LCRT序贯化疗(CAPOX，118例)。研究的主要终点是在ITT人群中经盲态独立审查委员会评估的pCR率。CAM CAPOX组的pCR率为39.8%(95% CI：30.7~49.5)，显著高于CAPOX组(15.3%，95% CI：9.3~23.0)。同时，CAM CAPOX组的手术完成率更高(92.0% vs. 83.9%)，术后并发症发生率两组相似(38.1% vs. 40.8%)。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率两组相似(29.2% vs. 27.2%)。UNION研究结果提示SCRT序贯免疫化疗可以提高pCR率且耐受性良好；因此，在2024年的CSCO指南中，对该研究结果以注释的形式加以说明。

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翁姗姗

浙二医院肿瘤内科医学博士、副主任医师

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会青年委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会青年委员

浙江省抗癌协会大肠癌专委会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员